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法規架構

問答集

臨床試驗及銜接性試驗

  • Q1

    臨床試驗案之「受試者同意書」審查重點為何？

    受試者同意書內容之評估，原則上儘量尊重人體試驗委員會（IRB）之決定及建議。本中心審查重點項目，請參見CDE網站公告之「受試者同意書審查重點查檢表及損害補償範本文字下載（2015-04-24）」。 藥物基因學研究相關之受試者同意書，參考94年10月13日（衛署藥字0940338555號）公告之「藥物基因體學研究之受檢者同意書內容參考指引」。

  • Q2

    臨床試驗案之「其他研究（PK/PD；PG Study）」及「延伸性試驗」之臨床審查重點為何？

    對附加之「藥動學試驗」，臨床審查方面之重點在安全性考量，主要評估總抽血量及抽血時程對受試者健康之影響。 附加PG Study，若為選擇性參與，須注意是否取得受試者額外同意參與，以及說明PG Study的研究範圍，研究範圍須明確但可以擴充。 有時臨床試驗會附加「延伸性試驗」，供完成主試驗之受試者繼續參與。由於主試驗中受試者加入試驗之先後不同，現實上這類試驗必須在主試驗的第一位受試者完成試驗前決定是否執行，因此無法等到主試驗全部執行完畢才開始。審查這類延伸試驗時，往往必須在欠缺長期安全性資訊的情況下做成決定，所以須特別注意已知之藥品安全性資訊，對試驗風險做合理之估算，同時應注意試驗是否訂定合理之試驗停止條件及設有適當之定期風險評估機制如：Data Safety Monitoring Board。

  • Q3

    臨床試驗案之「療效指標」之審查重點為何？

    療效評估指標之選取，須與試驗目的相符。 評估療效評估指標之適當性，須視試驗目的及研發階段之角色而定。若試驗屬樞紐試驗性質，療效指標應以臨床指標為主（例如：病患存活率、生理功能改善度、或疾病主要症狀等），但若無合適之臨床指標時，可選用學理可接受之替代指標（例如：腫瘤反應率、實驗室數據、或生物標記等）。若本試驗為第二期探索性臨床試驗，則可選用替代指標。然替代指標是否適當，須以病理生理思維配合臨床實證數據審慎評估。

  • Q4

    臨床試驗案之「併用藥品限制」之審查重點為何？

    首先評估禁止併用之藥品有哪些，尤其是因安全顧慮而禁用者。例如：當併用藥品可能會造成嚴重藥物交互作用（例如：因特殊代謝酵素CYP 3A4等影響而導致），需有對應措施，以保障受試者之安全。 其次，注意可能影響療效評估之併用藥品。例如：類似藥理機轉或造成相似療效之藥品應盡量排除，以避免干擾試驗藥品療效判定；但須同時考量受試者之醫療權益，若兩者衝突，以維護受試者醫療權益為首要考量。此外，有些藥品為減少不良反應發生，可能於投藥前給予預防藥物（Pre-medication）例如：anti-histamine、corticosteroid，須評估其必要性。

  • Q5

    臨床試驗案之「臨床劑量之選用、投與方式及治療期間」之審查重點為何？

    評估試驗設計中所規定之藥品用法用量，是否有合理之科學理論根據。若為第三期臨床試驗，可參考劑量-反應試驗結果，或早期臨床試驗結果；若試驗藥品仍處於早期研發階段，可能須由藥毒理或藥物動力學等研究結果推論之。審查時會特別注意已完成試驗中，既有使用經驗之劑量高低、使用時間長短之資料，以評估本試驗之危險性高低，及可能之治療效果。至於不良反應情況是否有劑量關係，亦會一併評估。 部分試驗設計可能依據不良反應狀況，或為達預設療效，訂有劑量調整（調升調降）規定。此時會評估相關規定之合理性。 試驗設計中，有關治療期、觀察期及訪視時點等規定會審查其合理性：
    1. 治療期：須視本試驗藥品特性及試驗主要目的（療效或不良反應），判定所定治療期長短是否合理。
    2. 觀察期：觀察期大多為蒐集安全性資訊之目的而設，但也有兼為觀察療效之目的所為。例如：抗生素試驗一般需於停止用藥後（end of treatment）再持續觀察一段期間，才能看出是否真正具有臨床療效（test of cure）。審查時參考其設定目的，判斷觀察期長短之合理性。
    3. 訪視時間點：訪視密度需考量其執行可行性，例如病患是否能配合及是否足以監測某特定之藥品不良反應。另外，亦應注意訪視時點所定之觀察項目，是否足以維護受試者安全。

  • Q6

    臨床試驗案之「臨床受試者納入、排除條件及試驗停止條件」之審查重點為何？

    納入及排除條件之評估重點，著重於受試者安全之考量及維護，應審慎界定危險族群。
    1.  臨床試驗通常會就受試者基本器官功能及健康狀況，訂有最低要求，例如肝臟、腎臟、心臟、肺臟、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score、Karnofsky Performance Scale (KPS)等相關規定。審查時將依照試驗風險，考量其所定標準之合理性。例如已知可能影響肝功能之藥品，需特別注意納入排除條件中對基礎肝功能之限制。
    2. 對於高危險族群之保護措施，優先考量風險控制方法，若無法控制受試者參加試驗之危險性， 才列為排除（或限制）條件。
    3. 審查受試者納入、排除條件時，會兼顧試驗之可執行性及所擇取群體之代表性。

  • Q7

    臨床試驗案之「受試者安全之考量及維護」臨床審查重點為何？

    試驗安全性考量之重點，在界定危險族群（risk group），並進而評估試驗風險是否獲得適當控制。
    1. 對於不需積極處置之短暫生理不適，因屬耐受性議題（tolerability issues），需確認是否符合告知同意要求。除既有人體使用經驗外，評估試驗藥品風險，亦會參考動物毒理試驗結果（target organ）及同機轉藥品之資訊（class effect）。
    2. 對於需積極醫療處置之安全性議題，需了解目前醫療處置中是否有可行之控制方法（例如增加檢查項目及密度）。若無適當控制方法，或試驗設計所採控制方法有不足之虞，需考慮是否列入排除條件，以排除危險族群。換言之，安全性評估之步驟須先界定高危險族群，並評估保護措施是否適當，而保護措施以適當控制風險為先，不得已時才採排除手段。

  • Q8

    針對植物藥新藥，臨床前PK/PD試驗階段，得以減免的試驗有哪些？

    植物藥組成較複雜，若已有相關市售品之人體使用經驗，且安全性資料充足之前提下，臨床前試驗階段並無特定藥動/藥效資料等要求。 若植物藥已確認活性成分（或毒性成份、指標成份或主要化學成份），未來在臨床試驗階段亦需評估其生體可用率，因此建議可考慮於動物毒性試驗中同時執行藥物動力學試驗，以初步瞭解活性成分之藥動特性。針對已確認活性成分之植物藥，未來在臨床試驗階段需評估藥物交互作用。建議可事先評估本品臨床上是否可能需與其他藥物併用、是否已有臨床交互作用報告證實會抑制、誘導體內代謝酵素，或對於體內代謝酵素之相關文獻。請參考植物藥新藥查驗登記審查基準附錄一之決策樹狀圖，以評估本品是否執行體外交互作用試驗。植物藥之體外交互作用試驗結果雖無法正確反映體內情況，但仍鼓勵執行，亦可考慮於非臨床階段完成評估。

  • Q9

    在進入第一次人體臨床試驗之前，申請臨床試驗案需要哪些臨床前藥物動力學試驗數據？

    建議在第一次臨床試驗前，可獨立或於動物毒性試驗中同時執行藥物動力學試驗（可為non-GLP實驗室）以瞭解候選化合物在動物的藥物動力學資訊（如吸收程度、線性藥動學特性等），以利未來外推第一次人體臨床試驗劑量及採血時間點設計。可利用動物和人體的生物檢體進行體外試驗，評估可能參與代謝的酵素、代謝程度、蛋白質結合率等，初判候選化合物在動物與人體藥動特性的異同度。執行相關體外試驗時，建議候選化合物應使用較高的濃度，以利未來涵蓋其人體臨床用法用量。請參照「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」規定。

  • Q10

    申請臨床試驗案，有關對照藥或併用藥，送審時應檢送哪些CMC資料？

    臨床試驗之對照藥或併用藥，檢送CMC資料內容依屬性如下辦理：
    1. 對照藥/併用藥物如於國內已上市，且為相同製造廠，則應提供許可證字號，不需提供CMC資料。
    2. 對照藥/併用藥若屬國內尚未上市，且未於其它國內已核准臨床試驗中使用，應參照「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引之技術性資料查檢表」檢送原料藥與成品之資料。若於藥品查驗登記審查準則所指之十大醫藥先進國家上市，則應提供藥品之製售證明、製造廠廠名廠址、組成及檢驗成績書。
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